“磺胺一号”新生产线,像一剂强心针,让整个基地医药研发部门士气大振。
但欣曦月和穆勒博士等人也并不能只关注磺胺,因为另一个更艰巨的挑战已经摆在了面前,实验室阶段的青霉素提纯与品质提升。
在基地深处一座戒备更加森严的实验室内,气氛与外面热火朝天的生产车间截然不同。
这里安静得只能听到仪器运转的微弱嗡鸣和研究人员刻意放轻的脚步声。
空气中弥漫着培养基特有的微酸气味以及各种化学试剂的味道。
欣曦月脱下白大褂,换上无菌服,走进核心培养室。
几个年轻的助手正小心翼翼地观察着玻璃器皿中不同批次的青霉菌发酵情况。
看到欣曦月进来,一个戴着厚厚眼镜的年轻研究员,名叫王先念,立刻拿着记录本走了过来,眉头紧锁。
“欣医生,还是老问题。”王先念的声音带着疲惫和沮丧,
“3号菌株的发酵效价这个批次又掉下来了,只有不到40单位/毫升。
而且杂质太多,后续的提取和纯化步骤损失非常大,最后得到的青霉素粉末,活性连理论值的三分之一都不到,色泽和溶解性也都不理想。”
欣曦月接过记录本,仔细看着上面密密麻麻的数据。
这已经是他们筛选和改良的第十七批菌株了,虽然比最初从自然界分离的原始菌株有了很大进步,但距离能够工业化生产高纯度、高活性青霉素的目标,还差得很远。
“杂质图谱分析做了吗?”欣曦月问道。
“做了。”另一个负责分析的女研究员递过来一张色谱图,上面布满了高低不平的峰线,
“您看,除了目标青霉素G,还检测到了至少五六种结构相似的副产物和降解产物。
我们现有的萃取和结晶工艺很难将它们有效分离,这就是导致产品纯度和活性低下的主要原因。”
这时,实验室的门被推开,穆勒博士也穿着无菌服走了进来。
他听完王先念的汇报,又看了看色谱图,沉吟了片刻。
“问题很典型。”穆勒博士用他惯有的冷静语气分析道,
“菌株的产抗能力不稳定,发酵过程控制不精确,导致副产物增多。
而后续的提取纯化技术,你们目前采用的溶剂萃取法和活性炭吸附法,效率太低,
选择性也不好,在去除杂质的同时,也造成了大量目标产品的损失。”
他走到一排正在缓慢振荡的培养瓶前,指着里面浑浊的发酵液说:
“关键在于两个环节必须同时突破:第一,找到或者培育出更高产、更稳定的青霉菌菌株;
第二,开发出更高效、更温和的分离纯化技术,特别是大规模柱层析技术。”
“柱层析?”王先念和其他几个年轻研究员都露出了困惑的表情。
这个概念在此时还非常前沿,即使在欧美也仅限于小规模实验室应用。
“是的。”穆勒博士肯定地点点头,
“利用不同物质在固定相和流动相中分配系数的差异进行分离,理论上可以实现对青霉素及其杂质的高精度分离。
但这需要找到合适的层析介质,以及设计配套的大规模层析柱和控制系统。
这在工程上是一个巨大的挑战。”
欣曦月眼神却亮了起来:“穆勒博士,您是说,像沙子里过滤水一样,但用的是更精细的‘沙子’,让不同的成分以不同的速度流出来?”
“可以这么通俗的理解,欣医生。”
穆勒博士难得地露出一丝微笑,“但我们需要的是能特异性吸附青霉素,或者能让杂质被吸附而青霉素顺利通过的‘智能沙子’。”
方向是明确了,但前路依然布满荆棘。
菌株的改良是一个需要耐心和运气的工作。
欣曦月带领生物学背景的研究员,开始了漫长而枯燥的诱变育种过程。
他们利用能找到的紫外线灯、甚至一些化学诱变剂,对青霉菌孢子进行照射和处理,然后筛选成千上万个单菌落,希望能找到那个“超级工人”。
这个过程极其繁琐,实验室的灯光常常亮到深夜。
与此同时,穆勒博士和詹姆斯,以及被临时抽调过来的几位化学工程专家,则开始攻关柱层析技术。
最大的难题是层析介质的选择和制备。
“现有的硅胶和氧化铝吸附性太强,青霉素上去就下不来了。”詹姆斯对着初步测试失败的数据直摇头,
“我们需要表面性质更温和,孔径分布更均匀的材料。”
一位从英国“邀请”来的材料化学家,怀特博士,提出了一个设想:
“或许我们可以尝试合成一些有机聚合物微球,比如交联聚苯乙烯,通过控制交联度和引入不同的功能基团,来调节其吸附选择性。”
这个想法很大胆,但合成这样的聚合物微球本身就是一个难题。
怀特博士带着他的小组,在化学实验室里开始了反复的试验。
失败是家常便饭,经常是得到一堆黏糊糊的胶体或者颗粒大小不均的废品。
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